創造人類生殖醫學新紀元
 
2011/06/02
 
許朝欽 | 許朝欽婦產科診所
 
 
試管嬰兒的緣起

愛德華茲(Robert G. Edwards)教授早年由研究小鼠到兔子精卵的實驗,繼而投入研究人類體外受精的機轉。

三、四十年前的醫療器材(尤其是陰道超音波)尚未發展成熟,要取得卵子只能剖腹(當時剖腹是相當危險的大手術)或藉由腹腔鏡的技術。當時的腹腔鏡儀器也不如現在的進步,好不容易找到一位專精腹腔鏡的婦科醫師願意合作,但當時英國醫學界及劍橋大學充斥著眾多不同的意見,許多人質疑取卵手術可能造成婦女傷害;有更多的人則擔心胚胎在體外受精和成長的安全性,憂慮是否會造成畸形胎兒?

在備受各方阻撓的惡劣環境中,他堅守自己的理念二十餘年,終於在1978年誕生了人類史上第一名試管嬰兒,露易絲布朗(Louise Brown)。

揭開試管嬰兒的神祕面紗

試管嬰兒就是合併體外受精和胚胎植入(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)兩個名詞的簡稱,是使精子和卵子在孵育箱內受精,培養發育成早期的胚胎然後植入母體。所謂的試管嬰兒技術,包括下列幾個部分:誘導排卵、卵泡成長的追蹤監測、取卵手術、配子(卵子與精子)的體外處理、體外授精、體外胚胎的培養發育、胚胎植入。

女性卵巢於出生時約有一、兩百萬個原始卵泡(濾泡),隨著年齡長大、卵泡不斷退化萎縮,到青春期開始時,卵巢約剩下30萬個原始卵泡。從初經開始,每個月經周期都有一群(約數十顆)卵泡被喚醒而成長發育,但這群卵泡中只有一個會發育為成熟卵泡,而其他卵泡都會在過程中萎縮。

為了得到數量較多和品質較好的卵子,以增加每個周期的懷孕率,醫師會使用荷爾蒙藥物刺激卵巢,誘導多個卵泡同時生長。近年來,誘導排卵藥物的進步,加上臨床應用普遍,使誘導排卵方面有更好的控制和成效。

由於誘導排卵藥劑以傳統肌肉或皮下注射進入人體,半衰期較短(小於40小時),因此婦女都需每日注射藥劑,以期有較多卵泡成長成熟。近兩年,藥界研發一種半衰期長達約70小時的長效型藥劑,可持續一周的效用,惟價格高且仍需併用目前的短效劑型藥物。

筆者近年研發以表淺顯微注射法施打傳統的誘導排卵藥劑,發現半衰期可超過100小時,因此婦女不必再面對每日注射針劑之苦,多數婦女不必接受9~10日的注射,僅需1至3日的注射針劑就可進行試管嬰兒的療程。此外,也能使用較低劑量的排卵藥劑,大大地解決不孕婦女精神上的壓力和困擾。

在控制排卵的過程中,必須定期接受陰道超音波檢查,測量和追蹤卵泡大小及發育情形,並監測血中荷爾蒙的變化,調整排卵藥物的劑量,據以決定取卵的最佳時機。

在1980年以前的取卵手術,都是經由腹腔鏡手術來完成。1985年以後,由於超音波儀器解像力增強和技術提升,開始有經陰道採卵成功的報告。目前都採用陰道超音波手術採卵,而腹腔鏡採卵手術目前僅在以陰道超音波取卵不易時,或極少數進行禮物嬰兒(配子輸卵管內植入術)時才使用。在採卵當日,以附有照明設備和控溫裝置的解剖顯微鏡檢查卵泡吸出液,並且仔細搜尋卵子的存在,所有的試管、培養皿和吸出液都須處在攝氏37度的恆溫狀態中。

取出的卵子以優質的培養液培養4到6個小時讓卵子更成熟之後,再和精子受精。在授精前,必須用特殊的培養液使精液中精蟲和精漿分離,並篩選出健康且活動力強的精子,和卵子在培養皿中受精。

精子和卵子受精後稱為早期胚胎,從形成受精卵後,早期胚胎便每天不斷地分裂發育。精卵結合後大約12~18小時稱為原核期,約20~24小時後會分裂成兩個細胞,48小時後會分裂成四個細胞,72小時後會分裂成6至8個細胞,96小時後會分裂成桑椹期。品質良好的胚胎會在5~7天內發育至囊胚期,品質較差的胚胎通常無法順利發育到這個階段。

囊胚期的胚胎可以直接植入子宮,並且和子宮的蛻膜組織同期化,理論上可提高著床率。目前國際生殖醫學界採行的胚胎植回時間,多以受精後第3天,即6至8個細胞,或受精後第5天的囊胚期植回母體子宮。

植入的胚胎數目愈多,臨床懷孕率就愈高,但多胞胎妊娠發生的機會也愈大。在試管嬰兒技術發源地所在國—英國,法定可植入胚胎上限數目是3個;在美國,上限胚胎數目是4個;在臺灣,植回胚胎數目也是4個以內。近幾年來歐洲國家推廣單一受精卵植回(single embryo transfer, SET),期能降低多胞胎的機率。植入前,醫師會講解胚胎的狀況和適合植入的胚胎數。植入手術不需麻醉,把含有胚胎的植入導管細心地從子宮頸置入子宮腔內,利用超音波導引把胚胎放到適合的位置。

提高懷孕率的輔助生殖技術

單一精蟲顯微授精術 對於無精蟲症或嚴重的男性不孕症患者,卵子自然受精的希望非常渺小。當精子的濃度、活動力、形態上有多重缺陷時,體外授精的成功率更是大大地受到影響。這樣的問題,可以使用顯微授精的技術,把單一隻精蟲直接注入卵子細胞質內使卵子受精,這技術已成為治療嚴重男性不孕症的最佳方式。

單一精蟲顯微授精術受精率約為60~80%,失敗的主要原因是卵子品質不好。經顯微授精的受精卵和一般自然授精的受精卵發育並無差異。全世界第一例顯微授精寶寶於1992年出生,長期觀察寶寶成長發育和一般嬰兒並無不同。

睪丸/副睪丸取精術 對於無精症、輸精管障礙或脊椎損傷等無法射精的患者,以往只能借助精子銀行捐贈的精子。近年來,經皮下副睪丸穿刺術或睪丸切片取精術,把取得的精蟲配合單一精蟲顯微授精術及試管嬰兒技術,便能達到受孕的目的。

雷射輔助胚胎孵育術 人類的胚胎必須經過卵殼透明帶脫殼而出的程序,胚胎的細胞才能直接和子宮內膜接觸,達到著床的目的。許多高齡或卵子透明帶較厚的婦女不易受孕,很可能是胚胎脫殼的動作異常,因而無法順利著床於子宮內膜,輔助孵育術就是針對這種情況而研發的。

以往使用顯微玻璃針尖使卵殼透明帶開口,或以酸性的化學物質使透明帶溶開一個洞口,以利胚胎孵出。這二種方式都需相當精巧的實驗技術且費時,因此對胚胎有較大的潛在危險。雷射輔助胚胎孵育術則是利用雷射光束,瞬間在卵子透明帶上造成一個缺口,大幅減少胚胎暴露在體外的時間,是目前輔助孵育術的最佳選擇,這技術也廣泛應用在胚胎基因鑑定中。

胚胎基因鑑定 胚胎基因鑑定(preimplantation genetic diagnosis, PGD)是針對某一特定基因片斷的變異或染色體的結構進行著床前的診斷,胚胎基因篩選(preimplantation genetic screening, PGS)是泛指篩選染色體數目正常的胚胎,期能提高受精卵的著床率。胚胎基因鑑定在近年快速發展應用到試管嬰兒的療程,使用於鑑定是否有唐氏症或其他染色體問題;也用於高齡接受試管嬰兒治療的婦女,或曾經數次試管嬰兒療程失敗的婦女。

在顯微鏡觀察導引下,從體外受精的早期胚胎取出1個或2個細胞,利用某些特定基因的單株抗體和胚胎上的基因做原位雜交反應,鑑定染色體的數目和結構是否正常,再把健康無疑慮的胚胎植回母體,這技術能避免生下帶有遺傳性疾病和染色體異常的下一代。胚胎基因鑑定也使用於如地中海貧血、血友病、肌肉萎縮症等基因疾病上。

改善子宮環境和子宮動脈血流灌注 人體受孕成功與否取決於受精卵的良莠和子宮內膜的接受度,筆者於1991~1992年在愛德華茲教授和布林登先生(Mr. P.R. Brinsden)的指導下,證明受精卵的著床須有良好的子宮血流灌注。

他們和英國劍橋試管嬰兒中心合作,以彩色都卜勒超音波掃描,測量婦女接受冷凍胚胎周期的子宮動脈血流灌注情況,發現子宮動脈血流不良的幾乎鮮少受孕。當時首創以低劑量阿斯匹靈來改善婦女的子宮血流,提高接受冷凍胚胎婦女的著床率。筆者於1992年回國之後,把偵測子宮血流以及使用低劑量阿斯匹靈引用到臺灣的不孕症病患,受到國內及全球生殖醫學界的仿效,造福無數病患。

冷凍胚胎 冷凍胚胎是利用冷凍保護劑處理人類胚胎,可分慢速冷凍法逐步降溫和玻璃化超高速冷凍法,胚胎冷凍後保存在攝氏零下196度超低溫的環境中。冷凍時機可以在受精後的原核期,也可以在胚胎發育至兩個細胞以上或到囊胚期才進行。

對不孕症夫妻而言,冷凍胚胎技術可以留下一些胚胎,而在將來有再度植入的機會時,也可避免一次胚胎植入數目過多。有些幸運的婦女,新鮮的胚胎植入一次就已著床,生下健康的寶寶,一、二年後若還想生育,便可使胚胎解凍植回;或新鮮的胚胎植入後並沒有受孕,醫師會安排一個適合的周期,在治療過程中,省略施打誘導排卵針劑和取卵步驟,直接把冷凍胚胎解凍植入母體子宮內,對不孕夫妻來說,減少了身體和經濟上的負擔。

除了冷凍胚胎外,同樣的技術可應用於冷凍人類精子和卵子。冷凍精子常用於捐贈的精子,經睪丸和副睪丸取得的精子,或先生的精子質量較差、不穩定時,以及夫妻未能同住一地(例如南北、兩岸分隔,甚至先生常住國外)。冷凍卵子目前應用在婦女罹患癌症,需進行化學治療或放射性治療前,可取出卵子或卵巢組織冷凍保存,以備將來使用。少數情況於太太取卵時,先生無法即時取出精蟲,這時也得冷凍保存卵子。國外也有把較年輕未婚婦女的卵子冷凍保存,以防將來年紀大了而不孕。

精卵捐贈 不孕症治療必須在太太有很好的卵子,先生也有很好的精蟲的條件下,再使兩者結合受精。

如果先生無法使用自己的精蟲,則需借助他人捐贈的精液。由於AIDS的檢疫有6個月的空窗期,因此他人捐贈的精液須先貯存於精子銀行,等待AIDS檢疫合格後才能解凍使用。若太太的排卵機能很差或卵巢已經衰竭無法再製造卵子,想要受孕就必須採用別人的卵子。通常捐贈卵子者需接受類似於試管嬰兒誘導排卵的過程,使取出的卵子和不孕夫妻中先生的精蟲結合受精,再把受精卵種回接受者太太的子宮裡,以達到受孕的目的。

目前臺灣大約有30~35萬對的夫妻深受不孕之苦,試管嬰兒技術儼然成為治療不孕的終極利器。在許多不孕專家的努力下,成功率不斷提高,但在醫療上所產生的併發症,如卵巢過度刺激、多胞胎、早產等問題,以及性別篩選、捐贈精卵及代理孕母所衍生道德和宗教方面的爭議,仍需進一步思考。

【2010年諾貝爾生理醫學獎】
 
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