寄生蟲疾病新療法
 
2016/08/05
 
林威辰 | 成功大學醫學系寄生蟲學科
辛致煒 | 成功大學醫學系寄生蟲學科
 
 
終有一天,我將告別青蒿,告別親人,如果那一天真的來到,我希望後人把自己的骨灰撒在一片青蒿之間,讓我以另外一種方式,守望終生熱愛的土地,守望青蒿的濃綠,守望蓬勃發展的中國中醫事業。
─ 屠呦呦

2015年諾貝爾生理與醫學獎由中國大陸的屠呦呦、愛爾蘭裔的美國科學家坎貝爾(William C. Campbell)與日本的大村智(Ōmura Satoshi)同膺殊榮。這3位得獎人的研究成果是針對數種世界上最致命、危害最嚴重的寄生蟲疾病提出革命性的療法,拯救了數百萬人的性命,在人類與疫病的抗戰史中居功厥偉。

屠呦呦的得獎是因為發現了抗瘧疾的新藥物「青蒿素」(arteannuin),能大幅降低瘧疾患者的死亡率。坎貝爾與大村智則是因發現抗寄生性線蟲感染症的新藥物「阿維菌素」(avermectin),並利用這藥物與其衍生物成功地大幅減少蟠尾絲蟲病與淋巴絲蟲病的患者。

負責遴選的斯德哥爾摩卡羅琳學院諾貝爾委員會表示,寄生蟲疾病長期威脅著人類,至今仍然是全世界最嚴重的公共衛生問題之一,尤其以貧窮地區的民眾受害最深。由於這兩種藥物的發現,為人類提供了強而有力的武器,可以對抗每年侵害數千萬人的惡疾,協助改善了人類的健康狀況,減輕貧窮民眾的痛苦,貢獻難以衡量。

瘧疾

瘧疾是一種會致命的嚴重疾病,是由寄生性的單細胞生物—瘧原蟲—感染所引起,全球每年感染人數超過兩億,死亡人數約63萬人。台灣光復初期,瘧疾感染非常嚴重,當時在台總人口數約為600萬人,其中約五分之一的人曾感染瘧疾。1946年開始,政府投入瘧疾防治工作,經過前輩們的努力,1965年世界衛生組織(WHO)正式把台灣列入瘧疾根除地區。現在,台灣每年境外移入病例大約10至30例,主要是在東南亞、非洲及大洋洲地區受到感染。

感染人類的瘧原蟲依照其生物特性,可區分為間日瘧、三日瘧、惡性瘧、卵形瘧與非人類靈長類瘧疾5種,其中以間日瘧及惡性瘧最常見,非人類靈長類瘧疾最為罕見。

台灣地區主要的病媒蚊是矮小瘧蚊,當受到具傳染能力的瘧蚊叮咬時,瘧原蟲會被注入人體,導致瘧疾感染。此外,輸血、器官移植、注射藥物等也可能感染瘧疾,生病的母親則可能經由胎盤垂直傳染給嬰兒,若在實驗室操作不當,也有可能導致意外感染。

瘧原蟲

瘧原蟲的生活史非常複雜,但是各別種類的生活史基本上相同。大致來說,都需要人和瘧蚊。在人體內,瘧原蟲行無性生殖,在蚊子體內則行有性生殖。當雌瘧蚊叮咬感染瘧疾的人時,會吸取患者體內的雄、雌配子體母細胞,於進入蚊子胃內後便發育成為大配子體並結合成為合子,再變成長形且具有活動力的卵動子。

卵動子會穿過蚊子胃壁,並在其外層表面下形成圓形的卵囊。在卵囊中,不斷地進行細胞分裂而生成許多修長且呈細絲狀的單套孢子體。待孢子體成熟後就破殼而出,遊走於瘧蚊體內。

孢子會進入瘧蚊的唾腺中,藉由叮咬而傳染至新患者。當孢子進入新患者的血液後,便侵入他肝臟的實質細胞中發育為滋養體,在肝細胞中不斷地生長與攝食。待滋養體成熟後,瘧原蟲的細胞核開始分裂,最後細胞質也會分裂形成單獨的小細胞,稱為裂殖子,並入侵紅血球中。

有些瘧原蟲如間日瘧原蟲及卵形瘧原蟲的入侵孢子體會在無性生殖前有一段休眠期,這階段的寄生蟲稱為潛隱子。經數周或數月之後,淺隱子會再度活化而重複上述的無性生殖過程。

當被感染的紅血球破裂,釋放出裂殖子後,部分的裂殖子會重複上述的無性生殖過程,而其餘部分會於入侵紅血球後發育為雌雄配子體。當瘧蚊下一次叮咬患者時,再次把病原散布出去。

青蒿素的發現

屠呦呦教授,北京醫學院(現今北京大學醫學部)畢業,一直在中國中醫研究院(2005年更名為中國中醫科學院)工作,是現任中國中醫科學院終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究開發中心主任。多年來她從事中藥和西藥的結合研究,最傑出的貢獻是創製新型抗瘧藥物青蒿素和雙氫青蒿素。2011年9月榮獲被譽為諾貝爾獎「風向球」的拉斯克獎(Lasker Award),屠呦呦教授是第一位榮膺諾貝爾生理與醫學獎的華人,更是第一位女性華人諾貝爾獎得主。

20世紀60年代越南戰爭時期,美國與北越軍隊雙邊都受瘧疾困擾。美方帶了很多抗瘧疾特效藥奎寧,但士兵發病後卻用藥無效,雖緊急改用磺胺多辛乙胺嘧啶及甲氟喹,效果仍非常有限。而北越則向中國大陸求援,當時的毛澤東主席便要求中國的科學家研發藥物。

抗瘧計畫始於1967年5月23日,代號「523計畫」。屠呦呦教授發現從西漢時期馬王堆墓出土的帛書有「煮青蒿」療病的記載,並從晉葛洪《肘後備急方》記載的「青蒿一握,以水二升漬,絞取汁盡服之,以治寒熱諸瘧」中獲得靈感,順利地從黃花蒿中成功以酒精萃取出青蒿素,並於1979年發表在《中國醫學雜誌》上。在後續的14年中,共有約500名科學家陸續參與這計畫,不僅成功開發這藥物,並把它應用於世界各地,挽救了無數受瘧疾纏身的生命。

青蒿素對於瘧疾防治的珍貴之處,在於它對於各式瘧原蟲的破壞效果相當優異,不但能有效殺蟲,還可對抗其他具多重抗藥性的瘧原蟲感染。最重要的是,藥物成本十分低廉,因此能廣泛地運用。近年來醫學研究報告也指出,以青蒿素為基劑的藥物目前對抗瘧疾仍最有效,其清除患者體內瘧原蟲的速度相較其他藥物也更為快速。

河盲症

蟠尾絲蟲症肇因於蟠尾絲蟲的感染,患者會出現嚴重搔癢、疼痛、皮下腫塊,嚴重時視力會受損甚至永久失明。由於傳播該寄生性線蟲的蚋(Simulium spp.,俗稱黑蚊)大多生活於河流邊,患者又會出現眼盲,因此又稱為河盲症。

根據世界衛生組織的調查,每年罹病人數約在170萬人到250萬人之間。當人類受到唾液中含有具感染性第三期幼蟲的雌性蚋叮咬後,幼蟲便會自叮咬處進入人體,逐漸移動到皮下組織形成橢圓狀凸起的結節。經過6至12個月後,便發育為成蟲。成熟的雄蟲會自結節處移行逸出,遇上雌蟲後便交配。

受精卵會留在雌蟲體內繼續發育成第一期幼蟲(微絲蟲),感染期間,雌蟲會持續把微絲蟲產至宿主皮下組織,並藉由蚋的叮咬吸血宿主後再繼續傳播下一個宿主。由於雌蟲每日排出的微絲蟲數目眾多(每尾約1,000~3,000個),加上成蟲在人體內存活時間相當長(最高達15年),因此,在阿維菌素發現前,治療時程不但曠日費時耗費不貲,且成效不彰。

微絲蟲在人體內可以存活1~2年,期間由於不斷在皮膚部位移行,甚至到達眼睛的角膜位置,造成角膜發炎等症狀。幸運者隨著發炎的自癒消退,症狀也隨之解除。但如果是持續性感染,角膜會逐漸硬化,導致鄰近區域模糊無法透光,最終失明。

淋巴性絲蟲病

淋巴性絲蟲病也是由一種寄生性絲蟲感染所致,主要感染人類的絲蟲有:班氏絲蟲、馬來絲蟲、帝汶絲蟲3種,會經由病媒蚊(例如斑蚊、瘧蚊、家蚊及沼蚊)叮咬吸血時而感染進入人體。成蟲會寄生在患者淋巴系統內,雌雄交配後產出的微絲蟲在血管中遊移,引起發燒、咳嗽、哮喘、淋巴管炎、熱帶性肺嗜伊紅白血球過多症等。

隨著感染時間的增加,絲蟲會阻塞淋巴管而使得淋巴液滲出,刺激皮下組織增生發炎腫大,一般大都發生於下肢,致使患者皮膚粗糙,腿部腫脹,外觀酷似象皮或象腿,因此又稱為象皮病。

阿維菌素的發現

大村智,東京大學藥學博士,東京理科大學理學博士,現任北里大學特別名譽教授,日本學士院會員,是阿維菌素與伊維菌素(ivermectin)的發現者,曾被日本譽為「拯救兩億人口生命的化學家」。

大村智教授的研究聚焦於土壤中能產生抗菌物質的鏈黴菌群。由於鏈黴菌在實驗室中很難培養,大村教授便從數千個分離株裡,除嘗試大規模培養外,並進行抗菌活性篩選。藉由基因序列、遺傳分類、生化特性與抗菌特性找到來自土壤中的新品系阿唯鏈黴菌,也就是後來做為生產阿維菌素的菌種。

坎貝爾博士是位寄生蟲學家,畢業於都柏林大學三一學院,然後負笈美國威斯康辛大學麥迪遜分校取得博士學位,目前是新澤西州德魯大學(Drew University)榮譽研究員,曾於默克藥廠的研究實驗室工作。

坎貝爾博士透過與日本北里大學合作的機會,針對大村智教授的鏈黴菌培養液進行抗寄生蟲效力研究。他首先以線蟲感染小鼠,並在食物中混入凍乾後的菌液,測試寄生蟲是否會受影響。經多次實驗後,坎貝爾博士證實了大村智教授培養的微生物具抗寄生蟲活性。經大村智教授精製培養菌液,坎貝爾博士與其團隊便由其中找到主要的抗寄生蟲有效成分,也就是後來的阿維菌素。

之後,坎貝爾博士與默克藥廠實驗室的同事共同把「阿維菌素」經由化學方法修飾結構成為「伊維菌素」,由此衍生出的伊維菌素是一種廣效的抗寄生蟲病藥物,能有效殺死各式蠕蟲、跳蚤、蝨子等寄生蟲。因此,臨床醫生便把它應用於寄生蟲病患者的治療,試驗結果發現,伊維菌素果真能有效地殺死多種寄生蟲的幼蟲,其中就包括導致盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的寄生蟲。

後續在非洲大規模的研究證實,伊維菌素是消滅河盲症與淋巴性絲蟲病的良好治療藥物。自1987年以來,默克藥廠免費發送河盲症藥品幫助非洲與拉丁美洲人民,迄今已超過兩億人接受過治療。這個數字持續增加中,也正因如此,河盲症正逐漸從這些飽受苦害的國度裡銷聲匿跡。

早期,由於伊維菌素尚未通過美國食品藥品管理局的核准使用,因此在無償援助的初期,許多非洲國家都懷疑默克藥廠捐贈的動機,認為他們可能只是在利用非洲人做試驗。但事實證明,伊維菌素在治療河盲症方面確實是高效且安全的,也讓這個影響人類的古老疾病漸漸走入尾聲。

重視熱帶疾病

目前青蒿素在使用上也產生了危機,因為東南亞和撒哈拉以南的非洲瘧原蟲已經對它產生抵抗能力。很多人擔心青蒿素可能會像其他抗瘧藥一樣漸漸被淘汰,這也意味著研究者勢必得持續努力進行藥物優化。

熱帶疾病盛行的地區大多是貧窮、落後與衛生條件較差的區域,因政府的經費短缺而無力有效控制這些疾病,導致疫情更加惡化。而國際上有關熱帶疾病的研發經費大都挹注在愛滋病、肺結核與瘧疾這3大較受重視的疾病上,因此大部分的寄生蟲病都未受到太多的關注。

2015年諾貝爾生理與醫學獎除頒給發現治療瘧疾新藥「青蒿素」的屠呦呦外,也讓「阿維菌素」受到世人關注,不啻為神來之舉,希望藉此能喚醒世人對於「被忽視的熱帶疾病」的重視。

【2015年諾貝爾生理與醫學獎特別報導】
 
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