神經的運作與圖譜
 
2017/11/30
 
陳示國 | 臺灣大學生命科學系助理教授
 
 
活動(演講)時間:2017/10/17
 

大腦主要是由上億個神經細胞彼此連結所組成,主宰我們行動,感官,心靈,記憶的主要中樞。然而我們對於這些神經細胞的連結及功能的了解,卻是非常片面。過去20年若說是解開人類基因體的重要世代,那麼未來20年,將是科學家努力解開大腦連結的時期。過去100多年來科學家對於神經系統有了什麼樣的了解?為什麼要到現在,我們才能打開大腦這個神奇的黑盒子?神經生物學到底難在哪裡?我們可以藉由基礎的腦科學知識,來一探大腦的奧妙。

 

講演綱要(撰文|王希文)

 

在所有人體方面的研究中,腦科學大概是其中最難研究、瞭解程度也相對不高的一個區塊。而由於腦是由眾多神經元(約1千億顆)所組成,科學家的首要目標便是瞭解了神經元;因此神經元是什麼?它怎麼運作?它該用什麼方式來研究呢?成了科學家們必須先回答的問題。

 

神經的起源相當混亂,它的發現最早可追溯至西元前500年,一位希臘的哲學家阿爾克邁翁在解剖動物時發現了視神經,而後在西元前100年時又由羅馬哲學家蓋倫提出「腦是思考的中心」,推翻了過去亞里斯多德的學說(心是思考的中心),由此奠定了神經生物學的基礎。

 

到西元14、15世紀時,科學家們已經對神經的解剖有很多的瞭解,但對於怎麼運作的以及它的功能的認知仍停留於西元前蓋倫的學說,認為神經就像血管,靈魂可透過神經流動,做為大腦與身體觸覺間的橋樑。

 

直到約西元1890年,才由西班牙神經學家桑地牙哥·拉蒙卡哈(Santiago Ramón y Cajal)用銀染色法將細胞染色、畫出了神經細胞,並提出我們如今所熟悉的神經元學說。德國科學家伯恩斯坦則在1900年提出神經是用電傳遞訊息一說,並由英國科學家埃德加·阿德里安,第一代阿德里安男爵(Edgar Douglas Adrian, 1st Baron Adrian)及查爾斯·斯科特·謝靈頓(Sir Charles Scott Sherrington)拼出特殊的放大鏡,將神經細胞微小的電放大6000倍,證明神經用電傳訊,關於神經的基本訊息才正式確立。

 

然而神經學研究的瓶頸還未破除。神經系統就如地圖上的眾多路徑,從A到B有許多不同的路可以走,因此要先知道路線結構,以及它們如何互相連結,才能細分它們各自的功能。但神經元在人體內有約1千億顆,光是圖譜便難以建立,一個實驗室花上10年的功夫也不過畫出3萬顆而已。另一個難處是,神經的活性(電流傳遞)只能透過活體間接觀察,無法在體外直接觀察到,若單看神經元的外觀無論何時都是一樣的。

 

到近期,為了更瞭解神經科學,科學家們用銀染色法搭配光學顯微鏡,以光刺激活體後一次記錄幾百個神經細胞對光的反應,儘管無法一個個做記錄,累積數據後在未來才有機會解答腦中幾億顆細胞都在做什麼。

 

其中光學顯微鏡在這其中扮演了相當中要的角色,而在它的使用上,有幾個重要的指標:對比、解析度、穿透深度和影像速度(即拍攝速度)。其中最重要的是對比,目標物與背景等有強烈對比我們才「看」得到物體,顯微鏡近100年中重要的進展也都與對比有關,如暗視野(將背景變黑的)、相差顯微鏡(利用光學上的設計讓邊緣便清楚、銳利,不用染色)、微分干涉相差顯微鏡(DIC,增進對比觀察未染色的透明樣品)及螢光。

 

而神經科學(或腦科學)必須使用光學顯微鏡的原因,是因為在神經科學上必須進行活體觀察,解析度和穿透深度也必須夠高,而其他顯微鏡無法辦到這一點。舉例來說,醫院常用的MRI穿透深度儘管夠,解析度卻僅有0.1毫米,約為一顆蒼蠅腦的大小,觀察到的是血液的流動(充氧/缺氧)而非電流,只能做為腦活動的間接證據。若是一般的電子顯微鏡雖然解析度夠,卻只能在真空下操作,無法觀察活體。

 

由於要做活體觀察,光學顯微鏡必須能穿透肉體看到裡頭的神經活動是相當重要的一件事,不過相信多數的人小時候都有做過將手指之類的放到顯微鏡下看,卻發現一般的光學顯微鏡無法看到手指裡面。這是因為有太多層東西,所有的訊號疊在一起,沒有對比。

 

這個問題在50年前被解決了,有人發明了共聚焦技術,使得只有目標焦點的光可以到探測器所在的地方,稱為提高「軸向的對比」,產生類似濾波鏡的效果。不過這種技術有一點問題:因為它是以激發一堆光的方式來得到目標的光,除了浪費光之外,使用螢光也會有漂白的效果,以有好幾層的物體來說,如果一開始觀察A,等要觀察B層的時候B層就被漂白到不會亮了。

 

後來在1990年科學家們提出的新的技術,稱為共軛焦多光子影像技術,用2光子各2倍光激發產生4倍光的方式取代過去1光子2倍光激發產生同樣2倍光。這樣做的好處是在很厚的組織中只有一個會成像,稱為雙光子成像,因此在腦中可以看到一層很乾淨的影像。

 

不過腦是立體的,並非平面,神經的傳遞亦是,所以接著他們要解決的問題就是怎麼一次看到很多層。目前已研發出一種透鏡,內部以聲波共振做為傳導方式,造成一下看凸透鏡、一下看凹透鏡的效果,製造一萬赫茲速度跑來跑去的焦點,可對腦子做快速的來回掃瞄。這項技術,搭配雙光子讓人可看到平面上的一點,並知道每個位置的高度(深度),讓人們能快速做3D影像,觀察整個腦的螢光變化,譬如週期性地提供氣味來找到嗅覺中樞,找出每個神經元何時發出訊號。

 

人腦神經眾多,譜出每一個神經元的功能及傳導的方向等等是神經科學的最終目標,而相信經由推動光學顯微技術的進步,一定能離這個目標更近一步。

 

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